直面“病毒”這個人類最危險的敵人，發現它、捕捉它、研究它、消滅它，是“病毒獵人們”年復一年的工作。

現在，“病毒獵人”中國科學院院士高福與“老搭檔”中國農業大學教授劉金華團隊聯手，揭示了我國出現的H3N8亞型禽流感病毒的致病、傳播能力與分子機制，并對其公共衛生風險進行了系統的預警研究。

北京時間2023年9月4日晚，相關論文發表于《細胞》。

研究者用人呼吸道類器官模型探究了H3N8病毒對人的感染能力，利用雪貂模型研究了病毒的傳播特征和機制，發現其距離打破人際傳播屏障僅一步之遙，需密切關注。

“解剖”新病毒

2022年，我國河南省和湖南省相繼出現人感染H3N8病毒病例，其中河南病例表現為重度肺炎。今年初，廣東省再次出現一例H3N8病毒感染死亡病例（患者具有基礎病）。新病毒迅速被病毒獵人們鎖定。

高福和劉金華團隊合作，聯合湖南省疾病預防控制中心主任高立冬、長沙市疾病預防控制中心主任技師歐新華等團隊對病毒進行溯源，發現人感染H3N8病毒來源于雞群，新型病毒由三個流感病毒源組裝而成，包括我國水禽中流行的歐亞禽分支H3病毒、北美野鳥源N8病毒和我國雞群中流行的H9N2病毒。相關研究發表于《柳葉刀—微生物》。

同時，H3N8病毒已高度適應雞宿主，能夠在雞群間有效傳播。流行病學調查表明，自2021年出現以來，H3N8病毒已在我國主要養雞省份形成流行，且在活禽市場檢出率居高不下，其持續演化和變異進一步增加了病毒“溢出性”感染人類的風險。

新病毒對人的致病傳播風險究竟如何？在緊鑼密鼓的進一步研究中，合作團隊通過不同實驗進行了深入“解剖”。

他們利用實驗室培育的人類呼吸道類器官模型，研究了H3N8病毒對人的感染能力，結果顯示其能在人氣管上皮細胞、肺泡上皮細胞感染和復制，且人源性病毒的感染能力顯著強于雞源性病毒。

“與利用傳代細胞進行病毒感染相比，類器官模型可以實現從二維到三維的變化，能夠更加真實地模擬病毒感染人呼吸道的過程。”論文第一作者、中國農業大學教授孫洪磊對《中國科學報》說。

在致病能力方面，研究者發現，H3N8病毒能在小鼠、雪貂兩類哺乳動物的呼吸系統有效復制，人源性病毒甚至可引起重度肺炎、病毒性腦炎。這表明該病毒能夠快速適應哺乳動物宿主，引起感染發病。

雪貂是研究流感病毒能否在人際間傳播的關鍵動物模型。研究者發現雞源性H3N8病毒雖能感染雪貂，但并不能在其間有效傳播；而人源性H3N8病毒可在雪貂間接觸傳播，其中一株引起人重度肺炎的病毒（A/Henan/4-10/2022）可經過呼吸飛沫傳播在雪貂之間擴散。

“這說明H3N8已經適應了哺乳動物間空氣傳播，這在預警疫情暴發和傳播方面具有重要意義。”論文共同作者、中國科學院北京生命科學研究院副研究員宋豪說。

圖：人感染H3N8禽流感病毒可在雪貂之間通過空氣傳播

最后一道屏障

H3N8是否能夠在人際間穩定傳播？

對于這一關鍵問題，論文共同通訊作者劉金華在接受《中國科學報》采訪時表示，當前并無必要過度擔憂。

“人的上呼吸道環境是偏酸性的，目前無論是雞源性還是人源性H3N8病毒，HA蛋白的酸穩定性都不足（pH 5.7~5.8），遠低于人季節性流感病毒（pH 5.2~5.4），在人上呼吸道不具有耐受性。”他解釋說。

雖然H3N8病毒具有跨種感染人的能力以及在雪貂間空氣傳播的能力，但仍存在最后這道屏障，因此尚不能有效在人際間傳播。

不過，他表示，一旦該病毒發生HA蛋白酸穩定性增強變異，形成大流行的風險將大大提高。因此，需要對其密切關注。

據介紹，流感病毒分為甲（A）、乙（B）、丙（C）、丁（D）4種類型。其中，甲型流感病毒傳染性最強，根據其表面突起的兩種糖蛋白血凝素（HA）和神經氨酸酶（NA）可分為不同的亞型。迄今發現的HA有18種，NA有11種。除H17和H18來自蝙蝠外，其余均發現自野生水禽。

圖：流感病毒結構模型。紅色刺凸表示HA蛋白，黃色刺凸表示NA蛋白。受訪者供圖

作為一種重要的人獸共患性傳染病病原，我國已陸續出現H5N1、H9N2、H7N9、H5N6、H10N8、H10N3等多種亞型禽流感病毒感染人事件。不過，其中大多為散發性或終止性感染，未在人群中形成持續傳播，僅有H1N1和H3N2亞型引發人際間流行。因此，研究者表示，新型H1或H3亞型流感病毒跨種感染人需引起高度重視。

H3亞型病毒緣何持續傳播力更強？研究者發現，人源性H3N8病毒發生了兩個重要的突變。

一方面，該病毒HA蛋白受體結合域G228S變異讓病毒受體結合性改變，使其不僅可以與禽類α2-3受體結合，還具備了與人類α2-6受體結合的能力；另一方面，PB2蛋白的E627K/V變異提高了聚合酶活性，增強了病毒的復制活性。

“受體結合性改變和聚合酶活性提高是病毒獲得雪貂間空氣傳播能力的分子機制。”孫洪磊說。

圖：HA蛋白酸穩定性不足是限制H3N8病毒人際間傳播的關鍵因素

嚴防“幕后推手”

劉金華和高福在禽流感病毒跨物種傳播領域已經合作了近20年。每次聯手，這對“老搭檔”和他們帶領的團隊都會把研究做到極致。

2005年，他們首先發現青海湖暴發野生遷徙鳥類感染高致病性禽流感H5N1，并在《科學》雜志報道了該病毒大規模感染野鳥并致死亡事件，改變了野生遷徙鳥只是流感病毒貯存宿主的定論。

現有流感疫苗能否擋得住這種新型禽流感病毒？為回答這一問題，合作團隊還檢測了30位流感疫苗接種人員和394位來自普通人群的血清抗體，結果顯示人群普遍缺乏針對新型H3N8病毒的抗體，季節性H3N2流感疫苗對H3N8病毒無交叉保護。

“缺乏對H3N8病毒的有效交叉抗體，讓這種新型禽流感病毒形成持續感染的風險大大提高。”論文共同通訊作者、中國科學院微生物所研究員高福說。

需要警惕的是，研究者指出，由于流感病毒是分節段的RNA病毒，當兩種病毒感染同一宿主時，病毒會發生基因片段重配，產生可能導致大流行的新亞型病毒。

例如，家禽中H3亞型禽流感病毒主要在冬春寒冷季節流行，與人季節性流感病毒的流行時間重疊，如果兩種病毒共感染某些特殊人群或豬、水貂等中間宿主，可能產生逃脫現有疫苗抗體保護的其他新型重配病毒，如病毒“外殼”來源于H3亞型禽流感病毒，“內核”基因來源于H1N1或H3N2的新型病毒，具有形成大流行的風險。

如何應對H3N8以及其他潛在的新型重配禽流感病毒大流行風險？研究者指出，其關鍵在于做好源頭控制。如系統性開展家禽H3流感監測工作，掌握動物群體中病毒的流行情況，防控病毒在家禽中的流行。

重要的是，劉金華指出，低致病性禽流感病毒H9N2已成為產生H3N8、H7N9以及H5、H10等新型重配流感病毒的“幕后推手”。因此，防治新型禽流感病毒需要從源頭上“拔掉這個病根”。

目前，我國禽類養殖產業主要通過滅活疫苗防控H9N2病毒，其阻斷病毒傳播效率有限，且疫苗注射并非強制。劉金華和合作者正在研究新型基因載體疫苗以期徹底控制這個家禽的“基礎病”。

此外，研究者指出，需對家禽從業人員等重點人群做好禽流感感染病例的早期發現與隔離治療，重點關注HA蛋白酸穩定性發生變異的毒株，防止變異性毒株擴散，另外還要提前做好人用新型H3亞型流感疫苗和藥物的儲備性研究工作。

相關論文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.08.011